Een mens is nooit alleen. Het barst in en op zijn lichaam van de bacteriën, schimmels, gisten en virussen. Al die micro-organismen samen worden het microbioom genoemd. Iedereen draagt ongeveer evenveel micro-organismen met zich mee als hij lichaamscellen heeft. De verhouding mens-microbioom is een op een. Elk mens is dus eigenlijk met zijn tweeën.
Neutraal is het microbioom niet. Het beschermt tegen ziekteverwekkers, maar kan ook ziek maken. Zonder het microbioom is een normale menselijke spijsvertering onmogelijk; zonder zouden we niet overleven. Niet zo vreemd dus, dat het soms wordt omschreven als een extra ‘orgaan’.
Microbiota Center Amsterdam
In Amsterdam UMC wordt het microbioom al jarenlang vanuit allerlei invalshoeken bestudeerd. Dat onderzoek kreeg zo’n drie jaar geleden een extra impuls met de oprichting van het Microbiota Center Amsterdam, kortweg MiCA. Initiatiefnemers Max Nieuwdorp, Joost Wiersinga en Wouter de Jonge haalden met dit centrum kennis en faciliteiten in huis die tot dan toe extern moesten worden ingehuurd. “Direct resultaat van het MiCA is dat het al snel heeft geleid tot meer focus en onderlinge kennisuitwisseling tussen de bestaande onderzoeksgroepen”, vertelt Floor Hugenholtz, samen met Hilde Herrema vanaf het begin verantwoordelijk voor de opbouw van het centrum. “Veel arts-onderzoekers vinden het prettig om direct met mensen in huis analysemethodes te bespreken. En om met slimme technieken uit de bioinformatica meer en vooral ook zinvolle informatie uit patiëntengegevens te halen. In eigen huis gebruik kunnen maken van alle zaken die je nodig hebt, dat geeft meer inzicht en diepte in het onderzoek.”
Enorm populair
Hugenholtz – voor haar komst naar Amsterdam UMC verbonden aan het lab van Willem de Vos, de Nederlandse ‘goeroe’ van het microbioom-onderzoek in Wageningen – bracht veel praktische kennis en laboratoriumervaring mee naar het MiCA. Vanuit haar positie heeft ze een goed overzicht van de lopende projecten, waarvan ze vaak ook deel uitmaakt. Zo onderzoekt ze met hoogleraar Suzanne Geerlings het microbioom van vrouwen die last hebben van terugkerende urineweginfecties. Is de samenstelling van het microbioom in hun urineweg anders dan bij vrouwen die daar geen last van hebben? “Het zijn vaak nog verkennende, observerende onderzoeken”, zegt Hugenholtz. “Ook al is het microbioom-onderzoek inmiddels enorm populair, het staat echt nog in de kinderschoenen. In de meeste gevallen vinden we verbanden, zoals: bacterie Y komt vaker voor bij ziekte Z. Maar dat zegt níet dat bacterie Y de ziekte Z ook veroorzaakt. Terwijl je daar eigenlijk wel naar op zoek bent.”
Vleesrijk dieet
Maar aan het belang van het microbioom twijfelt nauwelijks iemand meer. Neem voeding. “Daarmee houden we onszelf gezond”, zegt Hugenholtz, “maar die voeding gaat ook direct naar de bacteriën in de darmen. Het is inmiddels duidelijk dat een vleesrijk dieet tot een ander microbioom in de darmen leidt dan een vezelrijk dieet met veel groente en fruit. Ben je obees, dan heb je meestal een microbioom dat zich anders gedraagt, dat voeding heel efficiënt omzet in energie voor het lichaam. Dat verklaart voor een deel waarom afvallen zo moeilijk is. Ook als je minder eet en overschakelt op een gezonder dieet, blijft dat microbioom meer energie halen uit een maaltijd.”
In een andere studie kijkt ze naar het microbioom in de longen van astmapatiënten. “Hoe ziet het microbioom eruit in de hogere en lagere luchtwegen? Verschilt het? Zie je bepaalde bacteriën steeds terug bij een bepaald type astmapatiënten? En kunnen we relaties leggen met het ontstaan van longontstekingen?”
Darmen praten met de longen
Ook arts-onderzoeker Bas Haak houdt zich bezig met longontstekingen. Daarvoor kijkt hij naar de rol van darmbacteriën. “Dat klinkt misschien vreemd”, zegt hij, “maar de aanwijzingen dat er een verband is, stapelen zich op. Als we muizen behandelen met antibiotica – wat een duidelijk effect heeft op het microbioom in de darmen – dan reageren die veel sterker op een infectie met longbacteriën zoals pneumokokken. Ik onderzoek of dat ook bij de mens zo is. Wat blijkt? Mensen die door andere aandoeningen al kwetsbaar zijn én een bepaalde groep anaerobe bacteriën missen – bacteriën die niet tegen zuurstof kunnen – hebben een vijfmaal grotere kans op longontsteking.”
Kennelijk ‘praten’ de darmen met de longen via de ‘darm-long-as’ zoals dat in vakjargon wordt genoemd. Maar het is nog niet duidelijk hoe die communicatie precies verloopt. Haak probeert daar een vinger achter te krijgen. “Die anaerobe bacteriën produceren onder andere korte-ketenvetzuren, zoals boterzuur. We denken dat deze stof witte bloedcellen van het immuunsysteem prikkelt, waardoor het immuunsysteem als geheel wat ‘alerter’ wordt. Prikkeling in de darm leidt zo tot een systemisch effect, een effect dat overal in het lichaam merkbaar is. Oók in de longen.”
Haak denkt niet dat het om één specifieke bacterie gaat, de zo gezochte magic bullet, maar dat vooral de juiste combinatie van veel verschillende bacteriën voor het effect zorgt. Dat maakt het onderzoek ingewikkeld, maar heb je eenmaal het juiste bacterieprofiel gevonden, dan zou je personen met een hoog risico op longontsteking kunnen screenen op hun darmmicrobioom. “Even speculeren”, zegt Haak, “maar dan is het op termijn zelfs denkbaar dat je preventief een combinatie van bacteriën toedient om hen beter tegen longontsteking te beschermen. Weet je welke bacteriële stoffen de afweer prikkelen, dan kun je die ook toedienen. Maar eerst moet dat proces goed in kaart zijn gebracht.”
Spiermassa belangrijk criterium
Het microbioom is mogelijk ook betrokken bij het ontstaan van bepaalde typen kanker en de kans op het aanslaan van chemo- en immuuntherapie. Dit is het onderzoeksveld van internist-in-opleiding Nicolien de Clercq, promovendus van hoogleraar Max Nieuwdorp. “We weten al lang dat een infectie met Helicobacter pylori bijvoorbeeld kan leiden tot maagkanker”, zegt De Clercq. “Recent onderzoek laat zien dat mensen met een bepaald type bacteriën, zoals de Akkermansia, beter reageren op immuuntherapie dan mensen zonder die bacteriën. Dit onderzoek staat nog in de kinderschoenen. Wij richten ons op het microbioom bij kankercachexie (ernstig verlies van spier- en vetmassa). Cachexie heeft namelijk een slechte invloed op het aanslaan van chemotherapie. We hebben bij vierentwintig patiënten met uitgezaaide slokdarmkanker en cachexie een poeptransplantatie gedaan. De helft kreeg darmbacteriën uit de ontlasting van een gezonde donor met overgewicht, de andere helft een transplantatie van eigen ontlasting. Het doel was om de stofwisseling en eetlust van de patiënten te verbeteren, zodat ook de chemo beter zou aanslaan. De eerste resultaten zijn veelbelovend.”
Tijdens deze studie constateerde de promovendus dat er mogelijk ‘superdonoren’ zijn. Eén donor laat bij alle patiënten namelijk enorm goede resultaten zien. Hij is jong en sportief, waardoor zijn overgewicht meer te wijten is aan spiermassa dan aan vetmassa. En dat heeft ongetwijfeld consequenties voor de samenstelling van zijn microbioom. “Spiermassa kan een belangrijk criterium worden voor de selectie van toekomstige donoren”, stelt De Clercq.
Schimmels en buikpijn
Het microbioom in de darm heeft niet alleen invloed op afstand. Darmonderzoeker Isabelle van Thiel van het Tytgat Instituut onderzoekt welke rol het speelt bij het prikkelbare darmsyndroom (PDS), waar tien tot twintig procent van de bevolking last van heeft, met hevige buikpijn, problemen met de ontlasting en veel werkverzuim. “Er zijn aanwijzingen dat het microbioom daarbij een rol speelt en in het lab proberen we te ontdekken via welk proces dat verloopt. Meestal kijken we dan naar de bacteriesamenstelling, maar bij dit onderzoek hebben we ook schimmels betrokken. Die worden meestal overgeslagen omdat ze maar 0,1 procent van de micro-organismen in de darm uitmaken, ook bij gezonde personen. Bij het prikkelbare darmsyndroom is activatie van afweercellen in de darm cruciaal voor de pijn. Van schimmels wisten we dat ze daarvoor kunnen zorgen. Daarom doen we daar nu vooral onderzoek naar.”
“De hoeveelheid schimmels lijkt niet af te wijken bij patiënten met PDS, maar de samenstelling is wél anders. Soms gedragen ze zich wat agressiever. We kweken nu schimmels op uit ontlasting en kijken in het lab of ze reageren op medicatie. Ook gaan we na wat voor reactie ze opwekken bij afweercellen. Zo proberen we de rol van schimmels bij buikpijn verder in kaart te brengen.”
Darmontstekingen
Shafaque Rahman van het Tytgat Instituut probeert op weer een andere manier de causale verbanden op te helderen tussen microbioom en colitis ulcerosa, een chronische, regelmatig terugkerende ontsteking aan de darm. Via orale sondevoeding gaf ze een groep muizen twee weken lang het bèta-glucaan curdlan, een stof die in de celwand van bacteriën zit. Daarna kregen deze muizen en een controlegroep een week lang drinkwater met een stof die colitis opwekt. “De ‘curdlan-muizen’ hadden minder ontstekingen en minder gewichtsverlies dan de muizen in de controlegroep”, vertelt Rahman. Verder werd duidelijk dat de muizen die curdlan hadden gehad, veel meer bifidobacteriën in hun darmen hadden. Rahman: “Wellicht leidt curdlan tot meer bifidobacteriën, met een beschermend effect tegen colitis. Of dat werkelijk zo is, gaan we zo snel mogelijk onderzoeken wanneer we na de coronacrisis weer het lab in kunnen.”
De Clercq: “Veel onderzoeken van de afgelopen jaren hebben uitgewezen dat niet één specifieke bacterie of schimmel invloed heeft op een bepaalde klinische uitkomst. Waarschijnlijk gaat het om een samenspel van meerdere bacteriën, parasieten, schimmels en virussen. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op de interactie tussen deze microben en hoe zij de mens beïnvloeden.”
Tekst: Pieter Lomans
Foto’s: Marieke de Lorijn
Meer lezen over ons onderzoek naar het microbioom? Lees meer over poeptransplantatie bij leukemie en over fagocyten in onze darmen.
Niet zelf shoppen
Vrijwel elke onderzoeker in Amsterdam UMC waarschuwt voor te snelle toepassing van ideeën of eerste resultaten in het microbioomonderzoek. ‘Ga niet zelf shoppen.’ ‘Eventuele behandelingen altijd via de arts.’
Niet iedereen kan het geduld opbrengen en sommige ideeën worden soms snel in de praktijk gebracht. Zo is in de VS vaginal seeding erg populair. Het idee is dat baby’s die via een keizersnee ter wereld komen, het (veronderstelde) beschermende effect van het vaginale microbioom mislopen. Met mogelijk negatieve consequenties. Via een vaginale microbioom donatie (vaginal seeding) net na de geboorte wordt dat gemis dan gecompenseerd, zo is het idee.
“In Amsterdam UMC doen we daar geen onderzoek naar en passen we het ook niet toe”, zegt Floor Hugenholtz. Misschien ontstaat er inderdaad een verschil, maar waarschijnlijk trekt dat snel bij. Wel of geen moedermelk heeft volgens mij meer invloed op het microbioom van de baby. Zo lang er geen medische noodzaak is, zijn we in Nederland erg terughoudend met interventies, zeker bij baby’s.”
Het dynamische microbioom
Het microbioom is een en al dynamiek. Met de tijd verandert het, onder invloed van voedsel, door medicijn- en alcoholgebruik of door roken. Bovendien wisselt de samenstelling ervan per locatie. Het microbioom op de huid is heel anders dan in de darm, oksels of keelholte. Niet alleen de samenstelling is per locatie anders, maar ook de functie van het microbioom.
Nicolien de Clercq onderzocht samen met Hanneke van Laarhoven en Tom van den Ende of de samenstelling van het microbioom op verschillende locaties de werking van immuuntherapie kan voorspellen. Hiervoor hebben ze in een groep van veertig patiënten met operabele slokdarmkanker op drie plekken naar de samenstelling van het microbioom gekeken: in de ontlasting, de twaalfvingerige darm en de tumor. ““We denken dat je de respons op immuuntherapie beter kunt voorspellen als je naar het microbioom kijkt van de tumor of de twaalfvingerige darm. Inmiddels hebben we de resultaten opgeschreven en opgestuurd ter publicatie.”
Dit verhaal verscheen in ons populair-wetenschappelijke blad Janus.