Bloed stroomt niet bij iedere Nederlander even vlekkeloos door de aderen. Voorbeeld: in ons land krijgen het komende uur ongeveer vijf mensen een beroerte. Het uur daarna weer vijf anderen en dat gaat zo onafgebroken door, dag in dag uit. Per dag tellen we 125 beroertes, per jaar zijn het er ongeveer 46.000. Van alle mensen met een beroerte overlijden er 9000. Veel van de 37.000 overlevers kampen na het herstel met ernstige cognitieve beperkingen, bewegingsstoornissen of andere handicaps.
Vandaar dat niet alleen geprobeerd wordt om het aantal beroertes zo veel mogelijk terug te dringen, maar ook om het herstel therapeutisch te bevorderen. Door mensen aan te sporen om gezond te eten en voldoende te bewegen. Door, waar nodig, het risico met medicijnen terug te dringen. Maar ook aan de achterkant – als de beroerte al heeft plaatsgevonden – is misschien nog verbetering mogelijk. Daar is in elk geval het streven van NAVISTROKE (Nanomedicine to Visualize and Treat Inflammation after Stroke) op gericht.
Een beroerte (een verzamelnaam voor herseninfarcten en hersenbloedingen) veroorzaakt schade aan het hersenweefsel. Dit beschadigde weefsel wordt opgeruimd via een ontstekingsproces. Immuuncellen gaan naar de betreffende plaats in de hersenen, en eten de afgestorven brokstukken op. Maar vaak loopt dit heilzame ontstekingsproces te lang door, waardoor het zelf een bron van schade wordt. NAVISTROKE wil dit doorgeschoten ontstekingsproces gaan aanpakken om zo de nadelige effecten van een beroerte verder in te perken.
“We willen met nanotechnologie die te lang doorgaande ontstekingsprocessen afremmen, zodat er minder schade ontstaat”
In dit door NWO-TTW Open Technologieprogramma gehonoreerde project werken Amsterdam UMC (Willem Mulder), Universiteit Leiden (Mario van der Stelt) en het UMC Utrecht (Rick Dijkhuizen) samen met biotechbedrijven Sensi Pharma en Enceladus. Thijs Beldman, biomedisch wetenschapper in Amsterdam UMC, verelt: “We willen met nanotechnologie die te lang doorgaande ontstekingsprocessen afremmen, zodat er minder schade ontstaat. Dat doen we door nanodeeltjes te vullen met cannabinoïden, cannabisachtige stoffen, omdat uit eerder onderzoek is gebleken dat die de immuuncellen kunnen afremmen die de ontsteking aanjagen. Daarvoor gebruiken we nanodeeltjes die van nature al een affiniteit hebben voor die specifieke afweercellen. Het zijn bolletjes die bestaan uit een combinatie van vetten en eiwitten. Ze staan bekend als high-density-lipoproteïnen, ook wel het ‘goede’ cholesterol HDL genoemd. Combineer je die twee, dan krijg je een medicijn dat gericht zijn werk doet op de juiste plaats.”
Voor het zover is, moet er nog veel gebeuren. De taakverdeling is helder. De chemiegroep van Van der Stelt in Leiden moduleert en produceert allerlei varianten van cannabinoïden om de werking ervan te versterken. Hoe sterker het middel, hoe lager de dosis kan zijn. Beldman: “De interessante varianten die in Leiden worden ontwikkeld, komen vervolgens naar ons toe. Wij proberen die stofjes dan in te bouwen in de nanodeeltjes. Dat doen we door de bolletjes uit elkaar te halen en er samen met de Leidse stoffen een nieuw geheel van te maken. Sommige stofjes zijn namelijk goed in te bouwen, andere juist niet. De stoffen waarvan we zo’n nanomedicijn kunnen maken, gaan vervolgens naar Utrecht, waar in diermodellen en met imaging wordt gekeken of het inderdaad doet wat het belooft: de ontstekingsreactie na een beroerte op tijd dempen.”
“In feite kapen we een al bestaand systeem van nanodeeltjes, dat we optimaliseren voor eigen gebruik”
De nanodeeltjes die worden gebruikt, komen standaard voor in het lichaam. Dat is een voordeel. Beldman: “In feite kapen we een al bestaand systeem van nanodeeltjes, dat we optimaliseren voor eigen gebruik. Het systeem heeft bovendien als voordeel dat deze nanodeeltjes van nature al een ‘postcode’ voor die specifieke immuuncellen bevatten. Die affiniteit bleek uit eerder onderzoek van Willem Mulder naar de bestrijding van plaques in de bloedvaten.”
Desondanks wordt die affiniteit voor deze toepassing opnieuw getest, onder andere via de beeldvorming. Beldman: “We gaan de nanodeeltjes ook laden met ijzeroxide, wat een sterk contrast geeft bij de MRI beeldvorming. Specifieke binding van deze vettige ijzerbolletjes aan de afweercellen levert dan een veel duidelijker beeld op van de ontsteking dan de traditionele contrastmiddelen. Het betekent op de eerste plaats dat we het proces van ontsteking na een beroerte beter zichtbaar kunnen maken. Daarnaast zorgt deze techniek er óók voor dat we het effect van de nog te ontwikkelen behandeling veel beter kunnen volgen en aantonen. Als het nanomedicijn werkt, moeten we dat met dit nano-contrastmiddel heel duidelijk kunnen zien. Beeldvorming en behandeling zijn daarom twee belangrijke pijlers van ons onderzoek. Dit deel van het onderzoek, de beeldvorming en de test van de nanomedicijnen in diermodellen – zal vooral plaatsvinden in Utrecht.”
Bloedhersenbarrière
De nanomedicijnen – variaties op cannabinoïden verpakt in HDL – zijn ongeveer 30 tot 50 nanometer groot. In normale omstandigheden komen ze niet door de vaatwand in de hersenen, de bloedhersenbarrière. Dat is wel de bedoeling, want de immuuncellen die de ontsteking aanjagen en continueren, doen hun werk in het hersenweefsel. “Bij een beroerte verliest die bloedhersenbarrière iets van zijn hechte structuur waardoor hij lek raakt”, zegt Beldman. “Dat geeft de immuuncellen en het nanomedicijn voldoende ruimte om er wel doorheen te komen.”
Timing is dus heel belangrijk. Zonder voorafgaande beroerte ‘werkt’ het nanomedicijn niet, maar het moet waarschijnlijk ook niet meteen na de beroerte worden gegeven, omdat die eerste ontstekingsfase noodzakelijk is. Beldman: “Dat eerste, infiltrerende proces is anders dan het latere proces. De compositie van de verschillende ontstekings- en afweercellen verandert voortdurend. En dat complexe proces proberen we bij te sturen. Het luistert erg nauw.”
Ook het endo-cannabinoïde systeem, dat beïnvloed moet worden, is behoorlijk complex. “Voor een belangrijk deel is de manier waarop dat systeem werkt nog niet opgehelderd”, zegt Beldman. “Het endo-cannabinoïde systeem is heel interessant, vooral in relatie tot het immuunsysteem. Ondanks dat er verschillende receptoren en signaalroutes bekend zijn, ontbreekt het volledige plaatje. Op dit moment kan je het systeem zien als een ‘black box’ waarin we onze nanodeeltjes testen. Het doel van dit project is het ontwikkelen van nieuwe nanotherapieën, maar daarnaast kan dit onderzoek een bijdrage leveren aan kennis op het gebied van het endo-cannabinoïde systeem.”
Tekst: Pieter Lomans
Foto's: Marieke de Lorijn/Marsprine
