In 1997 begon Bezzina met haar genetisch onderzoek naar erfelijke hartaandoeningen. Deze aandoeningen brengen een groot risico met zich mee op plotselinge hartstilstand en hartdood bij op het oog gezonde, jonge mensen. Meestal zijn ze nog geen veertig jaar oud als dat gebeurt. Krijgt iemand een hartstilstand – door een te snelle of te trage hartslag bijvoorbeeld – dan is de kans groot op overlijden of blijvende neurologische schade. Bezzina stelde zich de taak om mensen al op te sporen voordat zo’n eerste ritmestoornis of hartstilstand zich had aangediend.
“Daarbij kijken we naar twee soorten aandoeningen”, vertelt de hoogleraar Moleculaire cardiogenetica. “Enerzijds ontsporingen in de elektrische activiteit van het hart, waardoor het te snel of te traag gaat kloppen. En anderzijds problemen met de hartspier zelf, die soms te dun en te slap is of juist te dik en te stug. Dat noemen we cardiomyopathieën. We zoeken dus naar genetische mutaties die een hartstilstand kunnen veroorzaken door elektrische of spierproblemen.”
Familie-onderzoek
De speurtocht concentreerde zich aanvankelijk op families waar meerdere jonge mensen ritmestoornissen hadden en soms waren overleden aan plotse hartdood. “Bij de getroffen familieleden bepaalden we welk stuk van hun chromosomen ze deelden en vervolgens gingen we in dat deel op zoek naar het verantwoordelijke gen.” Die klassiek genetische aanpak bleek zeer succesvol. Samen met collega’s van Amsterdam UMC identificeerde Bezzina veel nieuwe gemuteerde genen die zo’n plotse hartdood konden veroorzaken.
Dat werkte ook snel door in de zorg. Er kwamen cardiogenetische klinieken waar genetische testen standaard werden en patiënten en hun families werden gezien door een uitgebreid team met minimaal een cardioloog en een klinisch geneticus.
Genetic modifiers
Maar al doende werd duidelijk dat er meer aan de hand was. Bezzina zag soms dat mensen met hetzelfde genetische defect heel verschillende symptomen hadden. De een ondervond nauwelijks last van de mutatie, terwijl een ander ernstige hartproblemen had. Soms zagen ze oudere mensen die nooit een ritmestoornis hadden gekregen en niet of nauwelijks afwijkingen vertoonden op een ECG (hartfilm) of MRI. En kinderen die al heel vroeg een hartstilstand hadden gehad. Dezelfde genetische mutatie, compleet andere symptomen.
Bezzina: “Aanvankelijk dachten we aan omgevingsfactoren, zoals man-vrouwverschillen, of iemand veel beweegt of niet – dat soort zaken. Die hebben zeker invloed, maar daarmee konden we de grote verschillen die we zagen slechts gedeeltelijk verklaren. Tegelijkertijd zagen we vaker mensen met een verhoogd risico zónder familieleden met hetzelfde probleem. Echt individuele gevallen. Beide factoren hebben ertoe geleid dat we op een andere manier naar het probleem zijn gaan kijken. We dachten, misschien zijn er wel veel meer genetische factoren die een rol spelen. Een kleinere rol, maar desondanks: een rol. Die extra factoren, ook wel genetic modifiers genoemd, vormden een belangrijke nieuwe hypothese die ons werk weer sterk heeft verdiept.”
Onder de 'ziektedrempel'
Wat blijkt? Die genetic modifiers bestaan. Sommige genetische mutaties hebben veel invloed, andere minder. Langzaam maar zeker tekent zich een nieuw model af. Bezzina: “In grote families zien we vaak genmutaties die op zichzelf voldoende zijn om hartaandoeningen te veroorzaken. Dan is er sprake van een monogenetische ziekte. Maar er zijn ook genmutaties die net onder de ‘ziektedrempel’ zitten. Die hebben hulp nodig van meerdere genetic modifiers om boven die drempel uit te komen en zo hartritmestoornissen te veroorzaken. Sommige modifiers maken de kans op de aandoening groter, maar andere verlagen die kans. Dat is het idee.”
“Je kijkt dus naar een complex geheel, waarbij hartproblemen aan de ene kant worden veroorzaakt door maar één genmutatie, en aan de andere kant door een grote hoeveelheid genen met een klein risico, die bij elkaar opgeteld óók zo’n effect hebben. Met allerlei varianten daartussen.”
Nature Genetics
Al in 2013 publiceerde Bezzina een artikel in Nature Genetics waarin ze wees op de rol van genetic modifiers voor het Brugada syndroom, een erfelijke aandoening waarbij de elektrische activiteit van het hart verstoord is. Hiermee toonde ze aan dat het idee klopt. Recentelijk kwamen daar twee nieuwe artikelen bij, opnieuw in Nature Genetics, nu voor de relatief vaker voorkomende hartziekte hypertrofische cardiomyopathie, kortweg HCM (verdikte hartspier). In het eerste artikel werden maar liefst 16 genetic modifiers opgespoord. De rol van extra genetische factoren in deze hartziekte werd nog eens onderstreept in het tweede artikel, dat samen met onderzoekers uit Oxford werd gepubliceerd. Binnenkort komt daar een mooie publicatie in hetzelfde blad bij waarin de rol van genetic modifiers bij Brugada syndroom centraal staat, op basis van een groter onderzoek bij bijna 3.000 patiënten.
Junk-DNA
Daarmee is het onderzoek in een nieuwe fase terecht gekomen. De focus is verlegd van onderzoek in families naar grootschalig onderzoek op nationaal, liever nog op internationaal niveau. Met grote databanken die genetische gegevens en klinische informatie van grote groepen vastleggen, liefst over langere perioden. Dat kost veel geld en organisatiekracht. Maar het moet wel gebeuren, want het is de enige manier om de tientallen, misschien zelfs honderden genetic modifiers met ieder hun eigen invloed in kaart te brengen.
Wat helpt, is dat de medisch-technologische ontwikkelingen in de tussentijd niet hebben stilgestaan. Aan het begin van het onderzoek werd uitsluitend gezocht naar mutaties in genen die de hartproblemen konden veroorzaken. Er werd alleen gekeken naar genen die ‘coderen’ voor eiwitten. Maar alle genen die zorgen voor de aanmaak van eiwitten vormen slechts zo’n 2 procent van het totale DNA (het genoom). De overige 98 procent van het niet-coderende DNA – aanvankelijk junk-DNA genoemd, omdat werd gedacht dat het geen functie had – blijkt wel degelijk invloed te hebben op het risico op hartstilstand en hartdood. Bezzina: “Met een techniek die Whole Genome Sequencing heet, hebben we inmiddels in dit niet-coderende DNA ook de eerste genetic modifiers gevonden. Zo komen we steeds dichter in de buurt van een allesomvattend pallet van risicofactoren.”
Persoonlijk risicoprofiel
Want daar is het Bezzina uiteindelijk om te doen, het opstellen van een persoonlijk risicoprofiel bij iedereen die risico loopt op plotse hartstilstand. Een risicoprofiel op basis van alle individuele genetische factoren, van de monogenetische aandoeningen tot en met de complexe opstapeling van alle aanwezige genetic modifiers. Met die kennis bepaal je vervolgens voor elke individuele patiënt de behandeling die daar naadloos bij past.
Tekst: Pieter Lomans
Foto: Martijn Gijsbertsen
