Genetisch onderzoek is gedaan in twee families met een ziektebeeld dat sterk leek op het reeds bekende Birt-Hogg-Dubé-syndroom, maar het toch nèt niet was. Dat leverde de ontdekking van twee compleet nieuwe erfelijke ziekten op. “Dit biedt duidelijkheid voor patiënten en heel veel leerstof voor ons”, zegt een opgetogen klinisch geneticus Arjan Houweling.
Het is natuurlijk niet helemaal gepast om ‘blij’ te zijn met de ontdekking van een ziekte, maar Houweling kan enige euforie toch niet onderdrukken. “Dat is voor een belangrijk deel te danken aan de voortgang van de techniek”, benadrukt Houweling. “Toen ik in 2007 begon met de opleiding tot klinisch geneticus aan het VU medisch centrum duurde het al gauw enkele maanden en een hoop geld voor je één enkel gen voor kon sequencen. Inmiddels kunnen voor een fractie van de prijs en in minder tijd álle coderende genen van iemand in kaart worden gebracht. En recent hebben we op die manier dus niet één maar twee nieuwe erfelijke aandoeningen op de kaart gezet.”
Breed palet
De speurtocht van Houweling en collega’s begint bij het Birt-Hogg-Dubé-syndroom (BHD). Amsterdam UMC heeft al vele jaren een landelijk expertisecentrum voor deze relatief zeldzame aandoening. In het DNA-laboratorium zijn al meer dan 450 patiënten gediagnosticeerd, waarmee het één van de grotere centra in de wereld is op het gebied van BHD. Verschillende afdelingen werken nauw samen: humane genetica, het Cancer Center Amsterdam, urologie, pathologie, dermatologie, radiologie en longziekten. Dit brede palet geeft meteen aan hoe divers de uitingen van BHD kunnen zijn. Patiënten hebben vaak cysten (blaasjes) in de longen met een verhoogde kans op herhaaldelijk een klaplong, verschillende specifieke huidafwijkingen en nierkanker.
Onderschatting
Volgens de literatuur komt BHD bij ongeveer één op de 200.000 mensen voor. Dat er alleen al bij het Amsterdam UMC 450 patiënten bekend zijn met BHD geeft aan dat dit een aanzienlijke onderschatting moet zijn. Houweling: “Er wordt nog regelmatig binnen nieuwe families een aanleg voor BHD aangetoond.” BHD wordt veroorzaakt door mutaties in het ‘folliculine-gen’ FLCN. Onderzoek in de Britse UK Biobank laat zien dat wel één op de 3.000 mensen drager is van de zo’n mutatie. Door de verhoogde kans op nierkanker is BHD een potentieel dodelijke aandoening. “Het is dan ook belangrijk om alert te zijn op BHD”, benadrukt Houweling. “Wanneer de mutaties zijn aangetoond bij familieleden, is het goed mogelijk om door middel van periodieke controles niertumoren vroeg op te sporen en tijdig te behandelen.”
Twee mutaties
Bij de speurtocht naar mogelijk nieuwe families met BHD, stuitten VU-promovenda Irma van de Beek en collega’s op verschillende mensen uit één familie die verschijnselen hadden die sterk deden denken aan BHD – de typerende huidafwijkingen en in enkele gevallen ook nierkanker – maar géén mutatie hadden in het FLCN-gen. En ook bij een tweede groep patiënten uit een andere familielijn waren vanaf jonge leeftijd verschillende symptomen van BHD aanwezig, weliswaar zonder nierkanker maar mét opvallende huidafwijkingen, met name op de oren. Ook daar werd geen mutatie gevonden in het FLCN-gen.
De analyse van alle coderende genen, het zogeheten exoom van de betrokken mensen, leverde twee mutaties op: bij het eerste ziektebeeld werd een mutatie in het PRDM10-gen gevonden. Bij de tweede familie werd een locus op chromosoom 5 aangetoond, waarin onder andere een mutatie werd aangetoond in het FNIP1-gen, (folliculin interacting protein 1). Met aanvullend laboratoriumonderzoek kon promovenda Iris Glykofridis uit de Oncogenetica groep van Rob Wolthuis van het Cancer Center Amsterdam een causaal verband aantonen. Met behulp van de CRISPR/Cas-techniek* konden Glykofridis en collega’s de verdachte mutaties exact nabootsen in een gekweekte menselijke niercellijn en de relatie met het ziektebeeld aantonen.
Duidelijkheid
De vondst van deze twee nieuwe ziekten heeft verschillende belangrijke implicaties, stelt Houweling. “We weten dat het aantal patiënten en families met BHD nog sterk wordt onderschat. Het is dan ook van belang de aandoening onder de aandacht te blijven brengen. Ook kunnen families duidelijkheid krijgen over de oorzaak van de in de familie voorkomende ziekte. Zeker in het geval van de FNIP1-mutatie kan dat echt een geruststelling zijn, omdat daarbij tot op heden geen aanwijzingen zijn dat er een verhoogd risico bestaat op nierkanker.”
Veel leerstof
Tegelijk levert de vondst ook heel veel leerstof op voor artsen en onderzoekers, benadrukt Houweling. “We hebben ontdekt dat PRDM10 een regulator is van het BHD-gen folliculine en dat de gevonden mutatie ervoor zorgt dat folliculine geremd wordt. Door de werking van deze genen en eiwitten tot in detail te bestuderen kunnen we niet alleen veel leren over deze ziektebeelden, het kan ons ook verder helpen in onderzoek naar het ontstaan van nierkanker. Niet alleen bij deze patiënten, maar misschien ook wel in bredere zin. Het is zelfs denkbaar dat deze nieuwe bevindingen ook aanknopingspunten bieden voor onderzoek naar de behandeling van andere soorten kanker.”
Tekst: Rob Buiter Foto: Shutterstock
Op 25 april is het Wereld DNA-dag. Dit artikel verscheen eerder (in uitgebreidere vorm) in Janus, het populair-wetenschappelijk tijdschrift van Amsterdam UMC.
